图片来源：Pixabay在过去，失明往往意味着要在黑暗中度过余生。但有一名在黑暗中摸索了40年的盲人是幸运的——借助最新的光遗传学技术，科学家们给他的世界重新带来了一丝光明。
撰文 | 李诗源
审校 | 吴非
常言道，"眼睛是心灵的窗户"。一双清澈的明眸，是我们欣赏多彩世界、获取丰富信息的通道，也是沟通环境和我们认知的桥梁。然而，有将近4000万人生活在黑暗的世界里，无法欣赏到常人眼中的美丽。多年来，科学家们一直在探索治愈失明的技术。最近，光遗传学领域的最新进展，让一位患者时隔40年后看见复明的希望。
40年的黑暗
这名58岁的男性患者来自法国布列塔尼大区。40年前，他被诊断出患有色素性视网膜炎。这是一种遗传性的神经退行性眼疾，会导致视网膜中的细胞遭到破坏，严重时可导致完全失明。接受治疗前，这名患者无法辨识任何物体，只能感知白天和夜晚。据估计，大约每4000人中就有一人患有这种遗传缺陷。
目前，只有一种基因替代疗法已被批准用于治疗色素性视网膜炎，但这一疗法针对的仅是由一种特定基因突变导致的早发型色素性视网膜炎。但目前已知有71种不同的基因突变都可能导致色素性视网膜炎——换言之，对于许多色素性视网膜炎患者而言，迄今为止并没有有效的疗法。
来自衣藻的救星
为了探索更普适的色素性视网膜炎治疗方法，法国生物制药公司GenSight联合多国科研人员，开展了一项名为PIONEER的I/II期临床研究。他们利用的是光遗传学这一新兴技术，也就是将"感光基因"（optogene）转入视网膜中特定类型的细胞里。
在一些藻类中存在着这些"感光基因"，它们编码光门控的离子通道蛋白，可以被光激活并产生视觉信号，因而使细胞对光敏感，让藻类能够朝阳光移动。在PIONEER项目中，科学家们选择了一种叫做ChrimsonR的蛋白，这种蛋白源自一种衣藻（Chlamydomonas noctigama）中发现的光敏感通道蛋白Chrimson。
2014年，就有科学家在研究衣藻时发现Chrimson的光谱峰值在黄光区间，而ChrimsonR则是Chrimson的改良突变株。PIONEER团队将编码ChrimsonR的基因与红色荧光蛋白的基因融合后搭载到腺相关病毒载体上，并注射到患者视力较弱的眼睛的玻璃体内。这时，这一融合蛋白就能在视网膜中央凹的神经节细胞里定向表达。
由于融合蛋白对波长约590纳米的黄光最为敏感，因此在接受治疗后，患者还需要佩戴一种特制的电子眼镜。这种眼镜可以捕捉环境光强的变化，并逐像素地将其转换为单色图像，实时地以高光强、波长595纳米的局部黄-橙光脉冲投射到视网膜上，以激发ChrimsonR蛋白。
光遗传学技术有赖于产生黄光的眼镜。（图片来源：Sahel et al，Nature Medicine and StreetLab/Institut de la Vision）手术后4个半月，研究人员开始对患者进行系统的视觉训练，包括在不佩戴电子眼镜的情况下进行眼动练习，以及佩戴电子眼镜进行简单眼动练习和涉及日常生活的眼动练习。术后约1年，患者开始表示自己在佩戴眼镜时的视力相较之前有所改善。
随后的一系列测试证实了这一点。在佩戴眼镜的情况下，患者在92%的测试中能够看到放在面前桌面上的笔记本，并准确地把手放到笔记本所在位置。在另一项测试中，研究人员在患者面前随机放置2个或者3个不倒翁，患者对不倒翁进行计数和定位的正确率分别达到了63%和58%。此外，研究人员通过患者的脑电图也监测到，将不倒翁放置在面前时，患者的视觉皮层中相应区域的神经元被激活。不过这些改善都只有在佩戴特制电子眼睛时才能体现出来，裸眼情况下患者仍然几乎看不到物体。
患者在进行测试。（图片来源：研究论文）更加光明的未来
研究人员表示，截至2020年年底，一共有7名患者接受了类似的单眼玻璃体内注射，但受到新冠肺炎疫情的影响，目前只有这1名患者可以在术后持续地接受训练，他们也无法对其他患者进行功能评估。尽管如此，这项研究依然令人振奋——这是人们首次成功应用光遗传学技术改善盲人视力。
"我认为一个新的领域即将诞生。"这项研究的领导者，巴塞尔大学的博通德·罗斯卡（Botond Roska）说道。虽然目前患者视觉恢复的程度很有限、分辨率很低，无法阅读、无法分辨出两个物体，也无法分辨人脸，但治疗至少给他的生活带来了些许光明。他已经能够在佩戴电子眼镜的情况下数出斑马线的条纹，看到盘子、杯子、手机等小器物和走廊上的门，而这些都是治疗之前无论如何都做不到的。
巴黎视觉研究所（Vision Institute）的何塞-阿莱恩·萨赫尔（José-Alain Sahel）与GenSight团队合作开展了此项研究，他表示随着时间推移，患者的视力还可能进一步改善，因为大脑需要花时间学习如何处理不同寻常的视觉信号："患者的视网膜和大脑的神经连接可能正在发生重塑。"萨赫尔对这一领域也寄予了厚望："未来我们能够达到的视觉恢复效果是无法估量的。"
事实上，在应用光遗传学治疗失明的赛道上并不只有一个玩家。2016年，美国的一家小型公司RetroSense对1名失明的妇女使用了光遗传学技术进行治疗，不过后来该公司并未公布治疗结果。今年3月，另一家美国公司Bionic Sight表示，4名全盲或接近全盲的患者在接受光遗传学治疗后，可以感知光照和物体的运动，但是目前尚未发表科研论文。而GenSight的PIONEER项目在这场竞赛中脱颖而出，成为了首例公开发表的对人体直接应用光遗传学技术的研究。
目前，这一疗法仍有待进一步完善。由于只导入了一种对特定波长的光敏感的感光基因，所以患者还不能恢复彩色视觉，不过未来或许可以将多种不同的感光基因组合来实现这一点。对电子眼镜进行调校或许能进一步提升恢复效果，但这一工作也由于疫情而无法正常完成。
科学家们面临的挑战也是显而易见的——这些疗法针对的都是视网膜严重受损的群体，这也就意味着让这些患者完全恢复正常的视觉或许很困难。不过在伦敦大学学院的米歇尔·迈克里德斯（Michel Michaelides）看来，对于几乎失明的人而言，即便是视力上的一点点改善，对他们的影响可能也是巨大的。"这个领域面临着巨大的挑战——但也透露出一线光明。"迈克里德斯说道。
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